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钱江晚报·小时新闻记者 郑琳

西湖大学生命科学院PI 吴建平

发布人简介：吴建平 1990年生，浙江衢州人。2012年毕业于清华大学，获学士学位；博士期间师从颜宁教授，2017年毕业于清华大学生命科学学院，获理学博士学位；2017年－2019年在普林斯顿大学从事博士后研究。博士和博士后期间主要从事离子通道、跨膜转运蛋白等膜蛋白的结构生物学研究，以第一作者或者共同第一作者身份在CELL、Nature、Science等期刊发表多篇研究文章。2017年获吴瑞奖。2019年９月全职加入西湖大学生命科学学院。

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成果简介：在人类中，受精过程中的缺陷会导致不育症，这是一个影响全球多达1.86亿人的全球公共卫生问题。

西湖大学青年科学家吴建平带领团队利用结构生物学手段研究与受精过程密切相关的蛋白质的结构与功能。

该成果展示了吴建平团队解析的CatSper通道的高分辨率三维结构。作为目前已知最复杂的离子通道，CatSper组成成分十分复杂，结构解析难度巨大。诸多世界顶尖研究机构均未成功解决该难题，吴建平团队利用创新的蛋白纯化方法，另辟蹊径地从精子细胞本身入手，成功获得内源的CatSper蛋白，并利用冷冻电镜技术在世界上首次解析了其高分辨结构。该结构不仅展示了该通道精巧的组装方式，揭示了其工作机理，而且实现了该通道复合物多个全新的蛋白组分，极大刷新了人们对该蛋白的认识，在生殖医学和结构生物学领域引起了广泛的关注和报道，为后续深入的功能研究开辟了全新的方向。

每一个人的生命开始于一个非常神奇的过程，就是受精过程，精子细胞和卵细胞结合。

虽然看似简简单单的两个细胞融合，受精过程其实很复杂。精子需要先活化，然后识别卵子，然后穿透卵子上一层厚厚的透明带进入到卵子的细胞膜。之后精子的细胞膜和卵子的细胞膜进行融合，释放出它的细胞核，进入到卵子细胞，形成受精卵。

其实，成熟的精子是没有活力的，到达受精的过程中，精子需要活化。这个过程受到钙离子信号的精密调控，没有钙离子的活化，精子是无法完成正常受精的。

当精子进入到一个合适的环境才能够活化，完成正常的受精过程。在这个过程中，精子的尾巴上众多膜蛋白行使了精子活化非常重要的作用，可以帮助精子感应外界的环境。当精子进入到一个合适的环境才能够活化，才能完成正常的受精过程。

在精子的细胞膜上有众多的离子通道，其中最为关键的一个离子通道，叫做精子阳离子通道CatSper，它有一个更形象的称呼，叫做精子活化开关。它是精子上唯一负责钙离子进入精子的膜蛋白，当这个蛋白的功能缺失的时候，钙离子就无法正常进入到精子，精子也就无法活化，不能正常完成受精活动。很多男性不育患者与CatSper蛋白功能异常有关，因此它是治疗相关不育症的重要靶点。

CatSper长久以来也一直被认为是一个研发避孕药非常优秀的靶点，因为它在其他细胞里面是不表达的，只有在精子细胞里面表达，所以针对它可以研发出非常高效的避孕药，并且对其他细胞没有副作用。

CatSper还是目前已知最为复杂的离子通道。离子通道是位于细胞膜上，负责离子进出细胞的一个孔道，通常情况下离子通道一般是由一个蛋白或者若干个组分组成。但是ＣａｔＳｐｅｒ已知报道的组分就多达十个。

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为什么有这么多组分？这可能是因为精子在进化过程中有巨大的进化压力，所以需要有特别精密的调控来行使它的功能。

CatSper有４个核心蛋白组成的异源四聚体，这４个异元聚体在空间上是如何组装在一起的呢？大家通过简单的推理，可以发现有６种理论上的可能性，但实际情况在体内是有一个唯一确定的排列模式。

要搞清楚它的排列模式，就需要借助结构生物学的手段，解析它的高分辨率结构，去看清它是如何组装的，并且如何行使功能的。

西湖大学吴建平团队就着手于研究CatSper的三维结构，在过去的２０年中，自从这个蛋白被界定以来，由于它复杂的组分，一直是结构生物学和生殖医学的重点难题。

吴建平团队创新地将基因连接技术应用到内源蛋白纯化，设计了一个转基因小鼠模型。

这个方法不仅可以标记这个蛋白，而且可以从小鼠的精子当中纯化出CatSper蛋白，随后利用冷冻电镜技术，解析它的三维结构。

下图展示了CatSper的三维结构，第一次向世人展示了它的精巧的组装方式。图中每一种颜色是代表一个蛋白，核心区由ＣａｔＳｐｅｒ１到ＣａｔＳｐｅｒ４四个蛋白组成，在它的外围有一个特别大的，像一个巨大的罩子一样笼罩在这个核心区域，起到保护和稳定这个蛋白的作用。

吴建平团队的工作去年发表在Nature期刊，受到了广泛的关注。他们的工作解释了精子活化开关CatSper复合物的组装机理，深入理解了它是如何帮助离子转运进入精子的工作机制。此外，团队还发现了三个全新的蛋白组分，为深入研究该蛋白的功能开辟了全新的方向。同时，也为后续基于该结构的药物开发奠定了重要的基础。

值得一提的是，这是一个非常年轻的团队，平均年龄不到３０岁。该工作获得西湖大学、西湖实验室的大力支持。

主持人（郑宇化）：最近大家可能在新闻上看到，AlphaGo预测蛋白质结构，能不能借此机会给我们科普一下AlphaGo的工作和您团队的工作有什么异同吗？

吴建平：AlphaGo很火，它是借助人工智能的手段来预测蛋白质结构，这也是蛋白质结构预测领域非常重大的突破。蛋白的序列决定它的结构，结构决定功能，其实这也是生命科学领域一个非常基本的科学问题。AlphaGo能够基本实现不通过实验的手段，去预测一个相对正确的结构，但它目前还不能准确地做到预测复合物的结构。我们的工作是基于实验的手段，研究重大蛋白复合物的结构，以深入理解其机理。我们团队现在也常常会用到AlphaGo来辅助蛋白模型搭建过程中。

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