调查显示1%男性患无精症中科院新有望带来治疗转机

　　不同小鼠的精子：正常小鼠的（左）、携带Piwi基因D-box突变的小鼠（中）、被多肽治疗后的基因突变小鼠的精子（右）。视频来源 中科院生化与细胞所提供(00:20)

　　5月26日上午，中科院生化与细胞所召开新闻发布会，发布了一项重要研究：该研究所刘默芳研究员带领的研究团队与合作者，在男性不育患者体内，发现了一类与男性生育能力有关的基因突变——Piwi基因的D-box突变。

　　该研究的论文于26日凌晨，在线发表在国际学术期刊《细胞》（Cell）上。

　　中国科学院院士王恩多表示，该研究具有重要的临床应用价值和良好的应用前景。

　　刘默芳表示，该研究历时整整六年。在该研究的论文发表前，她带领研究团队已经对Piwi基因在男性不育症等领域的基因检测应用，申请了专利。

　　通过对413例无精子症、少精子或弱精子症的男性不育患者进行采血和基因检测，研究人员发现了Piwi的三种基因突变。随后的小鼠实验，这类突变可致雄性小鼠不育，其精子畸形且无活力。

　　1997年，华人科学家林海帆在果蝇中，率先发现Piwi基因，并发现该基因突变会导致果蝇不育。但Piwi基因对于人类生育的功能的作用，一直是未解之谜。

　　刘默芳等人的研究结果，是人们首次发现Piwi基因突变与男性不育症的关系。

　　小鼠实验进一步了Piwi基因突变导致其不育的原因：突变的Piwi基因编码产生了非正常的PIWI蛋白。该蛋白将RNF8（组蛋白泛素连接酶）持续“”在细胞质中，导致精子成熟的染色质重构事件无法正常发生。

　　根据这一机制，研究人员对人工构建的Piwi基因突变不育小鼠，进行了有针对性的干预。

　　研究人员在小鼠中注射了PIWI蛋白的干扰物质——一段RNF8的截短多肽，原本精子无活力的基因突变小鼠，开始产生活力四射的精子。

　　研究人员强调，该干预措施是否能成为一种通用的治疗手段，还有待现实的考量。

　　外源、注射进来的RNF8-N短肽，了携带突变基因的精子的RNF8（组蛋白泛素连接酶，红色），后者正常入核，发挥功能。

　　刘默芳表示，根据该研究发现的相关机制，突变基因编码产生的非正常PIWI蛋白是。未来，药物公司等研究机构或许可以针对性地筛选该蛋白的剂，如小药物，用于临床治疗男性不育症。

　　该论文的另一位通讯作者、上海市计划生育科学研究所研究员施惠娟表示，除了小药物，或许也可以尝试基因治疗或者生物大药物。

　　刘默芳称，从2011年5月到2017年5月，该研究历时整整六年，其课题组多位博士研究生参与其中。《细胞研究》执行主编李党生对该研究提出了许多指导性意见。中科院生化与细胞所多位研究员对该研究提供了重要帮助。

　　Piwi基因编码产生PIWI蛋白。该蛋白的产生和“”，推动着精子的变形、成熟。在精子成熟后期，PIWI蛋白会被清除。

　　研究显示，如果敲除Piwi基因，缺少PIWI蛋白的精子细胞会停滞在圆形状态，不会变形、成熟，长出尾巴。

　　研究的机制：Piwi基因的D-box突变，导致男性不育。 本文图片由中科院生化与细胞所刘默芳课题组 供图

　　Piwi基因必不可少，只是不要突变。刘默芳团队的研究表明，在男性基因组中只要存在影响Piwi蛋白关键功能的基因突变，就可能会导致不育发生。女性携带该基因的突变则一般不会影响其生育能力，但会遗传给子女。

　　刘默芳表示，对参与该调查的患者家庭进行遗传咨询发现，Piwi基因的突变型要么来自患者的母亲，要么来自“自发突变”。因为有一些男患者的父母均不携带Piwi的突变基因。此外，一位携带Piwi突变基因的男患者，在经“精子注射卵子受精”手术后，有了一个女儿。基因检测显示，这个家庭很幸运：他女儿的Piwi基因完全正常。该男患者遗传给了女儿的Piwi等位基因是正常的那部分。

　　上海市第一人民医院泌尿科主任医师、教授李铮称，调查显示，大约每100个男人中，就有一个无精症患者。刘默芳等人关于Piwi的研究，建立了一个平台，可以帮助研究人员揭开更多男性不育的原因，也将帮助更多患者。