一类与男性不育直接相关的基因被发现

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来源：互联网
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2018-09-03
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　　不孕不育是一些家庭面临的苦痛。2017年5月26日凌晨，在线发表在国际学术期刊《细胞》（Cell）的一篇研究论文显示，一类与男性不育直接相关的基因被发现。该基因Piwi （Hiwi）的三种突变，均会导致男性不能产生成熟的、有活力的、合格的精子，即“无精子症”，造成男性不育。该研究或将为临床治疗带来新的转机。

　　该论文通讯作者是中科院生化与细胞所（中国科学院生物化学与细胞生物学研究所）研究员刘默芳、上海市计划生育科学研究所研究员施惠娟。

　　该研究论文称，Piwi家族的蛋白在整个生物进化历史上都很保守，线虫、果蝇、鱼类、小鼠、人体内都有这种蛋白。但这种蛋白只在这些生物的生殖细胞中存在。

　　从1998年到2008年，科学家们对线虫、果蝇、鱼类、小鼠的研究都表明，Piwi家族的蛋白对生殖细胞的成熟至关重要。

　　刘默芳、施惠娟带领的研究人员对413位原发性“无精子症”、弱精症患者进行了基因检测，他们在三位患者的Hiwi基因中，发现了三种基因突变型，对应在HIWI蛋白中分别为：R218A/L221A（患者1），L221G/N225H（患者2），L221R（患者3）。

　　研究人员发现，如果在小鼠基因组“敲入”这些突变基因，雄性小鼠会出现不育，其精子形态异常，头部结构疏松，无活力，与人类患者的疾病表型完全一致。这意味着，Piwi（Hiwi）基因的这些突变，可直接导致男性/雄性不育。

　　Piwi（Hiwi）基因突变，为什么会导致精子形态畸形、活力不佳，以及雄性不育？

　　一个多世纪以前，科学家就在动物精子中发现一个奇怪的现象：动物体内数量占据绝对优势是体细胞，在其细胞核里，基因组DNA经常被缠绕成“棒槌”一样的线轴，“线轴”的核心是组蛋白八个组蛋白的聚集体。但在成熟精子细胞中，却是另外一种情形。成熟精子细胞核中的组蛋白被鱼精蛋白替换。

　　这种“置换”的目的似乎是为了让精子的“脑袋”更尖。更致密的“线轴”是为了遗传的稳定性。而且只有这一“置换”顺利完成，精子才会变得活力四射。否则，精子就“身材走样儿”，游动能力低下，甚至没有活力。

　　这一“置换”过程是如何发生的，哪些基因、蛋白或其他细胞内物质参与其中？人们知之甚少。

　　直到2010年，科学家发现，只有当“线B组蛋白发生了泛素化，“置换”才会发生。名为RNF8的“组蛋白泛素连接酶”调控了这一过程，因为H2A和H2B的泛素化标签，是它添加上去的。

　　泛素是细胞中量很小的一种蛋白。它如一个倒计时牌，一旦一连串的泛素被“挂到”某蛋白上，如组蛋白上，就表明该组蛋白即将“寿终正寝”，被清运到“垃圾场”降解。

　　转机大约在三年前出现。2013年，刘默芳带领的团队对PIWI家族的蛋白研究，有了新的发现。

　　作为一种生物大，PIWI家族的蛋白的结构，被研究者分为包括“氨基端”等在内的四个结构域（domain）。一直以来，唯有其“氨基端”的功能重要性不详。

　　刘默芳团队率先发现，该家族蛋白的氨基端存在D-box结构域（自毁结构域，destruction box）。从其名字，人们或许会想到“原地旋转，自行爆炸”的动漫场景。而相关研究，D-box结构域的确与PIWI家族的蛋白，如HIWI蛋白、MIWI蛋白等的正常清除有关。

　　上文三名患有“无精子症”的患者体内关于Hiwi基因的突变，均对应发生在HIWI蛋白的D-box结构域。这一功能结构域的异常，导致HIWI蛋白在精子变形后期、将要成熟的阶段，不能被正常清除。

　　研究人员在小鼠中进行了进一步的研究。在小鼠中，与HIWI对应的PIWI蛋白，被称为“MIWI蛋白”。

　　刘默芳团队的苟兰涛、戴鹏等人研究发现，MIWI蛋白可以与RNF8蛋白结合，导致RNF8在细胞质中滞留。

　　正常情况下，在精子变形后期、精子将要成熟的阶段，MIWI蛋白会被清除，RNF8得以入核，并发挥其泛素连接酶的功能，使精子细胞核中DNA“线轴”核心的组蛋白被泛素化。

　　但是，当研究人员在小鼠中引入前述Piwi基因突变时，这些突变基因编码产生了D-box结构域异常的MIWI蛋白。该蛋白不能在精子成熟阶段被正常清除，导致RNF8在细胞质中持续滞留，进而导致精子细胞核中的组蛋白缺少泛素化修饰。这种泛素化标签的缺乏，使得精子DNA“线轴”换装失败其组蛋白没有被鱼精蛋白置换。

　　这种巨变，让正在成熟的精子细胞永远停留在了“青春期”形态畸形，缺乏尖尖的脑袋，活力也不佳。最终的结果是，这些患者的中没有成熟的、有功能的、合格的精子，导致“无精子症”和男性不育。

　　研究人员发现，当他们用RNF8-N肽段大量消耗精子细胞中非正常的MIWI蛋白，该蛋白对RNF8的拦截时，精子细胞将被，成功度过“青春期”，成熟并变得活力十足。

　　当然，研究人员强调，该干预措施是否能成为一种通用的治疗手段，还有待现实的考量。